Không lâu sau khi Biden rút khỏi cuộc đua vào vị trí ửng cử viên Tổng thống, Obama đã nói riêng với ông rằng Obama muốn ông giữ một vị trí quan trọng trong chính quyền của mình.[45] Biden từ chối khi lần đầu tiên được Obama đề nghị xem xét ông làm ứng cử viên Phó Tổng thống vì cảm thấy việc này sẽ gây tổn hại đến vị trí tại Thượng viện của mình, nhưng sau đó ông đã đổi ý.[46] Trong một cuộc phỏng vấn vào ngày 22 tháng 06 năm 2008 trên chương trình Meet the Press của đài NBC, Biden xác nhận rằng mặc dù không có chủ đích tranh cử, ông sẽ chấp nhận nếu được đề nghị.[47] Đầu tháng 8, Obama và Biden gặp riêng với nhau để thảo luận khả năng này,[45] và xây dựng một mối quan hệ thân thiết. Ngày 22 tháng 08 năm 2008, Obama công bố Biden là ứng cử viên đồng tranh cử của mình.[48] Theo The New York Times, quyết định này có mục đích nhằm lựa chọn một ứng cử viên giàu kinh nghiệm về chính sách đối ngoại và an ninh quốc gia, thay vì để giành chiến thắng ở các bang rung lắc, hay để nhấn mạnh thông điệp về sự "thay đổi" của Obama.[49] Nhiều ý kiến khác chỉ ra rằng Biden được sự ủng hộ của các cử tri tầng lớp trung lưu và lao động chân tay, cũng như việc ông sẵn sàng đối đầu gay gắt với ứng cử viên Tổng thống của Đảng Cộng hòa John McCain, điều mà dường như Obama đôi khi không sẵn sàng làm.[50][51] Với việc chấp nhận đề nghị của Obama, Biden đã loại trừ khả năng tranh cử Tổng thống của mình vào năm 2016,[45] nhưng sau này ông rút lại lập trường này vì không muốn tỏ ra không quan tâm đến việc thăng tiến, dẫn đến quyền lực chính trị của mình bị suy giảm.[52][53][54] Biden chính thức được đề cử làm ứng cử viên Phó Tổng thống vào ngày 27 tháng 8 tại Đại hội Toàn quốc Đảng Dân chủ năm 2008 diễn ra ở Denver.[55]

Sau khi Biden được chọn làm ứng cử viên Phó Tổng thống, giáo phận Công giáo La Mã Wilmington xác nhận rằng kể cả khi đắc cử, ông cũng sẽ không được phép phát biểu tại các trường Công giáo.[56] Không lâu sau, giám mục của thành phố nơi Biden sinh ra, Scranton, Pennsylvania, cấm ông tham dự Tiệc Thánh vì ông ủng hộ quyền phá thai,[57] tuy nhiên Biden tiếp tục làm việc này tại giáo xứ địa phương của ông ở Delaware.[56] Scranton đã trở thành một điểm nóng trong cuộc chạy đua giành sự ủng hộ của cử tri Công giáo ở các bang rung lắc. Chiến dịch của Đảng Dân chủ và các hội Công giáo có tư tưởng tự do nhấn mạnh rằng các vấn đề xã hội khác cần được coi trọng ngang với việc phá thai, còn nhiều giám mục và tín hữu Công giáo có tư tưởng bảo thủ lại cương quyết rằng vấn đề phá thai là quan trọng hàng đầu.[58] Biden cho biết ông tin rằng sự sống bắt đầu ở thời điểm thụ thai nhưng sẽ không áp đặt quan điểm tôn giáo của mình lên người khác.[59]

Chiến dịch tranh cử Phó Tổng thống của Biden nhận được ít sự chú ý của giới truyền thông bởi báo chí tập trung hơn nhiều đến ứng cử viên Phó Tổng thống của Đảng Cộng hòa, Thống đốc Alaska Sarah Palin.[60][61] Ví dụ, Trung tâm Nghiên cứu Pew ghi lại rằng trong một tuần của tháng 9 năm 2008, Biden chỉ xuất hiện trong 5% tin tức về cuộc tranh cử, ít hơn nhiều so với ba ứng cử viên còn lại.[62] Tuy vậy Biden vẫn tập trung vận động tranh cử tại các khu vực gặp khó khăn về kinh tế ở các bang rung lắc và nỗ lực giành được sự ủng hộ của các cử tri là lao động chân tay, đặc biệt là những người đã ủng hộ Hillary Clinton. Biden đã chỉ trích McCain một cách nặng nề mặc dù hai người từng là bạn lâu năm của nhau;[lower-alpha 1] ông nói, "Người bạn mà tôi từng biết, ông ta đã biến mất. Điều đó làm tôi rất buồn."[60] Khi cuộc khủng hoảng tài chính 2007–08 lên đến đỉnh điểm là cuộc khủng hoảng thanh khoản tháng 9 năm 2008, và gói cứu trợ hệ thống tài chính Hòa Kỳ trở thành một yếu tố quan trọng của chiến dịch tranh cử, Biden đã bỏ phiếu ủng hộ Đạo luật Ổn định Kinh tế Khẩn cấp năm 2008 trị giá 700 tỉ đô-la Mỹ. Đạo luật đã được Thượng viện thông qua với 74 phiếu thuận và 25 phiếu chống.[64]

Ngày 2 tháng 10 năm 2008, Biden tham gia tranh luận bầu cử Phó Tổng thống cùng với with Palin tại trường Đại học Washington, St. Louis. Các cuộc thăm dò sau buổi tranh luận cho thấy mặc dù Palin thể hiện tốt hơn kỳ vọng của nhiều cử tri, Biden vẫn giành chiến thắng chung cuộc.[10]:655–661 Ngày 5 tháng 10, Biden tạm dừng các hoạt động tranh cử một vài ngày sau khi mẹ vợ của ông qua đời.[65] Trong những ngày cuối cùng của chiến dịch tranh cử, ông tập trung vào các khu vực ít dân cư, dân số già và thu nhập thấp hơn ở các bang chiến trường, đặc biệt là Florida, Ohio và Pennsylvania, những nơi mà các cuộc thăm dò cho thấy là ông được ủng hộ và Obama đã không vận động tranh cử hoặc tranh cử không thành công trong cuộc bầu cử sơ bộ của Đảng Dân chủ.[66][67][68] Ông cũng vận động tranh cử ở một số bang thường bầu cho Đảng Cộng hòa, cũng như các khu vực có nhiều dân cư theo Công giáo.[68]

Dưới sự chỉ dẫn từ chiến dịch của Obama, Biden giữ các bài phát biểu của mình ngắn gọn và tránh đưa ra những bình luận lỗ mãng, chẳng hạn như Obama sẽ bị một thế lực nước ngoài thử thách ngay sau khi trở thành Tổng thống, một bình luận đã nhận được những phản ứng tiêu cực.[66][67] Những bình luận như vậy của Biden đã làm Obama không hài lòng; ông từng hỏi "Biden sẽ nói điều gì đó ngu xuẩn bao nhiêu lần đây?". Các nhân viên làm việc cho chiến dịch của Obama gọi những bình luận này là những "quả bom Joe" và không cho ông biết về các cuộc thảo luận về chiến lược, điều này quay ngược lại khiến Biden bất mãn.[54] Mối quan hệ giữa hai chiến dịch trở nên căng thẳng trong một tháng, cho đến khi Biden đưa ra lời xin lỗi trong một cuộc điện thoại với Obama và mối quan hệ giữa hai người đã trở nên khăng khít hơn. Nhà hoạch định chiến lược của Obama David Axelrod cho biết tỷ lệ ủng hộ cao của Biden vẫn quan trọng hơn những bình luận đó.[69] Trên toàn quốc, tỉ lệ ủng hộ của Biden là 60% theo một cuộc thăm dò của Trung tâm Nghiên cứu Pew, so với 44% của Palin.[66]

Ngày 4 tháng 11 năm 2008, Obama đắc cử Tổng thống và Biden đắc cử Phó Tổng thống.[70] Hai người nhận được 365 phiếu đại cử tri so với 173 phiếu của McCain–Palin,[71] và nhận được 53% tổng số phiếu bầu.[72]

Biden tiếp tục tranh cử Thượng Nghị sĩ song song với chiến dịch tranh cử Phó Tổng thống,[73] một việc hợp pháp theo luật của bang Delaware.[74] Biden là người thứ tư tranh cử Phó Tổng thống và tái tranh cử Thượng Nghị sĩ cùng một lúc sau Lyndon Johnson, Lloyd Bentsen và Joe Lieberman, và là người thứ hai đắc cử cả hai vị trí sau Johnson. Ngày 4 tháng 11, ông tái đắc cử Thượng Nghị sĩ, đánh bại ứng cử viên Đảng Cộng hòa Christine O'Donnell.[75] Sau khi giành chiến thắng ở cả hai cuộc bầu cử, Biden hoãn việc từ chức khỏi Thượng viện để có thể nhậm chức nhiệm kỳ thứ bảy vào ngày 6 tháng 1 năm 2009.[76] Ông trở thành Thượng Nghị sĩ trẻ tuổi nhất đã đắc cử bảy nhiệm kỳ và cho biết, "Trong suốt cuộc đời, niềm vinh dự lớn nhất của tôi là được phụng sự nhân dân Delaware với tư cách Thượng Nghị sĩ Hoa Kỳ đại diện cho họ."[76] Biden bỏ phiếu với tư cách Thượng Nghị sĩ lần cuối cùng vào ngày 15 tháng 1 để ủng hộ cho chương trình Troubled Asset Relief Program trị giá 350 tỉ đô-la Mỹ.[77] Cùng ngày, Biden từ chức khỏi Thượng viện;[lower-alpha 2] trong bài phát biểu từ chức trước Thượng viện, nơi ông đã làm việc hết phần lớn cuộc đời, Biden nói, "Tất cả những điều tốt đẹp tôi đã chứng kiến ở đây, tất cả những bước tiến táo bạo trong hơn 36 năm tôi làm việc ở nơi này, xảy ra không phải vì áp lực từ các nhóm lợi ích, mà là nhờ sự chín muồi của các mội quan hệ cá nhân."[81]

Thống đốc Delaware Ruth Ann Minner đã bổ nhiệm cố vấn lâu năm của Biden Ted Kaufman thay Biden hoàn thành phần còn lại của nhiệm kỳ.[82] Kaufman quyết định không tranh cử để phục vụ hết nhiệm kỳ, để thành viên Đảng Dân chủ Chris Coons có thể kế nhiệm mình sau một cuộc bầu cử đặc biệt vào năm 2010.[83]